พ.ศ. 2541 นายแพทย์มงคล เชฏฐากุล ผู้อำนวยการโครงการผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบท ศ.นพ.ทองจันทร์ หงส์ลดารมย์ และดร.สุจินต์ อึ้งถาวร คณบดีคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร และคณะ ได้ทาบทามนายแพทย์ปรากรม วุฒิพงศ์ ปลัดกระทรวงสาธารณสุข ให้โรงพยาบาลอุตรดิตถ์เข้าร่วมโครงการผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบท

          3 สิงหาคม 2542 คณะรัฐมนตรีมีมติเห็นชอบอนุมัติให้โรงพยาบาลอุตรดิตถ์เป็นโรงพยาบาลร่วมผลิตแพทย์กับมหาวิทยาลัยนเรศวร โดยมหาวิทยาลัยทำหน้าที่จัดการเรียนการสอนนักศึกษาแพทย์หลักสูตรปรีคลินิก ใน 3 ปีแรก โรงพยาบาลอุตรดิตถ์ทำหน้าที่จัดการเรียนการสอนนักศึกษาแพทย์หลักสูตรคลินิกใน 3 ปีหลัง 

         ตุลาคม 2542 จัดตั้งสำนักงานศูนย์แพทยศาสตรศึกษาชั้นคลินิก โดยใช้สถานที่ร่วมกับกลุ่มงานพัฒนาระบบบริการจ้างบุคลากรเพื่อปฏิบัติงานประสานงาน จัดเตรียมการเรียนการสอน ได้แก่ นักวิชาการศึกษา 3 คน, บรรณารักษ์ 1 คน และเจ้าหน้าที่บันทึกข้อมูล 2 คน โดยมีนายแพทย์เฉลิม ศักดิ์ศรชัย ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการศูนย์แพทย์ฯ นายแพทย์บุญเกิด เชวงศรี ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการ โรงพยาบาลอุตรดิตถ์ในขณะนั้น

          เมษายน 2544 ทำการย้ายสำนักงานศูนย์แพทย์ฯ มายังชั้น 1 อาคารกลุ่มงานรังสีวิทยา ได้จัดทำห้องเรียน ห้องประชุมและสำนักงานสำหรับอาจารย์แพทย์

          มีนาคม 2545 ปีการศึกษา 2545  รับนิสิตแพทย์รุ่นแรก ชั้นปีที่ 4 จำนวน 28 คน

          เมษายน 2546  อาคารสนับสนุนบริการ 6 ชั้น สร้างแล้วเสร็จ ได้ทำการย้ายสำนักงานไปยังชั้น 4 และ 5 และมีห้องเรียนจำนวน 3 ห้อง ห้องเรียนคอมพิวเตอร์ ห้องเรียนรู้ด้วยตนเอง ห้องสโมสรนิสิตแพทย์ และห้องสำหรับจัดการสอบต่างๆ

          กันยายน 2550 อาคารศูนย์แพทย์ฯ ห้องสมุด และอาคารหอพัก ก่อสร้างแล้วเสร็จ โดยใช้งบประมาณ  41,252,100 บาท และได้ดำเนินการย้ายสำนักงานและห้องเรียนต่างๆ มาอาคารดังกล่าวตั้งแต่ มกราคม 2551 เป็นต้นมา

          ปัจจุบันปีการศึกษา 2568 ได้มีบัณฑิตแพทย์จบการศึกษาไปแล้วจำนวน 22 รุ่น จำนวน 599 คน และมีนิสิตแพทย์ที่อยู่ระหว่างการเรียนการสอนชั้นปีที่ 4 – 6 ทั้งหมด 85 คน โดยมีนายแพทย์ธเนศ ดุสิตสุนทรกุล ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการ โรงพยาบาลอุตรดิตถ์ และนายแพทย์ฐิติพงศ์ ภู่ประเสริฐ ดำรงตำแหน่ง ผู้อำนวยการ ศูนย์แพทยศาสตรศึกษาชั้นคลินิก  (ดำรงตำแหน่ง เดือนธันวาคม พ.ศ. 2568 เป็นต้นมา)